Генетика отдельных видов рака — советы врачей

Рак — заболевание, которое ежегодно уносит миллионы жизней, уступая среди причин смертности только сердечно-сосудистым патологиям. Ученые и врачи-онкологи уже давно ведут с ним борьбу, постоянно внедряя новые средства, которые помогают сохранить жизни всё большего числа пациентов. За последние десятилетия поле сражения сильно сместилось с гистологического и клеточного уровня на молекулярно-генетический.

Если раньше было лишь известно, что при раке меняется внешний вид и поведение клеток, то теперь ученые стремятся разобраться в процессах на уровне генов и отдельных молекул. Это стало возможным с развитием молекулярной биологии, и на этом поприще достигнуты немалые успехи.

Каждая клетка человеческого организма содержит около 30 тысяч генов. Среди них есть те, которые контролируют рост и размножение клетки, ее продолжительность жизни, отвечают за «починку» поврежденной ДНК.

Рак развивается из-за мутаций, в результате которых эти гены начинают работать неправильно. Генетические дефекты возникают случайно или при воздействии внешних факторов: курения, ультрафиолетового излучения, канцерогенов в пище и окружающей среде. Некоторые мутации (наследственные) человек получает от родителей, другие (приобретенные) — в течение жизни.

Каждый рак уникален, несет собственный набор мутаций. И эти различия могут сильно влиять на прогноз, чувствительность раковых клеток к тем или иным лекарственным препаратам. Выяснить это помогают специальные генетические анализы.

Показания:

Генетические исследования в онкологии помогают решать важные задачи:

• Обнаружить наследственные мутации и оценить риск развития рака, своевременно принять профилактические меры.
• Разобраться, есть ли у человека генетические дефекты, связанные с повышенным риском онкологических заболеваний, которые он может передать своим детям.
• Составить «молекулярно-генетический портрет» опухоли и выяснить, к каким препаратам она чувствительна.

Все генетические исследования на мутации, связанные с раком, можно разделить на две большие группы: те, которые проводят у здоровых людей, чтобы выявить риски, и те, которые проводят у онкологических больных, чтобы изучить опухолевые клетки и подобрать правильное лечение. Для каждой группы есть свои показания.

Анализы для людей, у которых уже диагностирован рак

Обычно такие исследования назначают при поздних стадиях онкологических заболеваний, когда стандартные методы лечения не помогают. Эти анализы применяют для диагностики заболевания, подбора персонализированной терапии и оценки прогноза.

Наиболее распространенные исследования из этой группы:

• При меланоме: исследования мутация в гене BRAF.
• При немелкоклеточном раке легкого: гены EGFR, BRAF, ALK.
• При раке толстой и прямой кишки: ген KRAS.
• При раке молочной железы: ген HER2.
• При раке яичников: гены BRCA1, BRCA2.

Эти мутации будут встречаться только в опухолевых клетках. В остальных, здоровых, тканях организма указанные гены будут функционировать нормально.

Анализы для здоровых людей, направленные на оценку рисков

Наследственные мутации человек получает от родителей. Они присутствуют в половых клетках, а значит, их получат все клетки тела человека. В настоящее время с помощью генетического теста можно определить повышенный риск развития следующих типов рака:

• яичников;
• молочной железы;
• щитовидной железы;
• толстой кишки;
• поджелудочной железы;
• простаты;
• желудка;
• почки.

Кроме того, генетические исследования помогают оценить риск меланомы, сарком — злокачественных опухолей из соединительной ткани.

Эксперты из Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology) рекомендуют рассмотреть возможность проведения генетических исследований на наследственные мутации людям, у которых в семье часто встречались определенные типы злокачественных опухолей, если такой диагноз был установлен у близких родственников. Правильное решение о необходимости обследования помогут принять онколог, клинический генетик.

Что показывает анализ?

Генетические тесты показывают, в каких генах произошли изменения, связанные с повышенным риском рака. Выделяют две группы генов, в которых могут возникать такие мутации.

Протоонкогены кодируют белки, активирующие деление клеток. В норме они должны «включаться» лишь в определенное время. Если в протоонкогене возникает мутация, либо он становится чрезмерно активным (например, из-за увеличения количества копий), он превращается в онкоген, и нормальная клетка становится опухолевой.

Распространенные примеры онкогенов — EGFR и HER2. Эти белки-рецепторы встроены в клеточную мембрану. При активации они запускают цепочку биохимических реакций, в результате чего клетка начинает активно, бесконтрольно размножаться. Все мутации в протоонкогенах — приобретенные, они не наследуются.

Гены-супрессоры опухолей ограничивают размножение клеток, восстанавливают поврежденную ДНК, отвечают за «смерть» отработавших своё клеток.

Рак возникает из-за того, что в результате мутаций эти гены перестают справляться со своей функцией. Например, гены BRCA1 и BRCA2 отвечают за репарацию ДНК.

При наследственных мутациях в них у женщин повышен риск того, что будет диагностирован рак молочной железы, яичников.

«Евроонко» сотрудничает с ведущими зарубежными лабораториями. Они применяют современные технологии секвенирования, которые помогают быстро изучить ДНК человека и выявить изменения в сотнях генов:

• замену оснований — «букв» генетического кода;
• делеции — утрату участка хромосомы;
• инсерции — «лишние» вставки ДНК в хромосомах;
• изменение числа копий определенного гена;
• фьюжн-мутации — слияние генов, в результате которого образуется новый, гибридный ген;
• микросателлитную нестабильность;
• мутационную нагрузку опухоли.

Существуют ли противопоказания?

Генетические тесты могут нести некоторые негативные эффекты. Когда здоровый человек узнаёт, что у него мутация, связанная с повышенным риском рака, это может стать сильным эмоциональным потрясением.

Врач порекомендует рассказать об этом членам семьи, чтобы они тоже знали о рисках, и это может сделать семейную атмосферу более напряженной. Сам по себе генетический анализ стоит недешево.

Если его проводят у онкологического больного для подбора персонализированной терапии, рекомендованные по результатам исследования препараты тоже могут оказаться очень дорогими.

Как происходит сдача анализа?

Если речь идет о наследственных мутациях, для анализа достаточно сдать кровь из вены. Для составления «молекулярно-генетического портрета» рака чаще всего нужен биоптат — образец ткани злокачественной опухоли. Существует и более современная методика — жидкостная биопсия, когда исследуют ДНК опухолевых клеток, циркулирующую в крови.

Насколько достоверны результаты?

Точность обнаружения мутаций с помощью современных генетических исследований составляет почти 95%.

Что может повлиять на точность результата?

Для того чтобы анализ показал достоверный результат, врач-онколог должен правильно провести биопсию, соблюдать технику фиксации (специальной обработки) ткани. Организация, которая отправляет материал в лабораторию, должна соблюдать правила транспортировки. В противном случае провести исследование не получится.

Расшифровка анализа

Если анализ на наследственные мутации показал отрицательный результат, это значит, что у человека нет генетических дефектов, повышающих риск развития тех или иных злокачественных опухолей. Но это не значит, что он никогда не заболеет раком.

Просто его риски несколько ниже. Аналогично положительный результат не говорит о том, что у пациента обязательно будет диагностировано онкологическое заболевание. У него повышены риски, и, возможно, потребуются некоторые профилактические мероприятия.

Иногда результат исследования на наследственные мутации сомнителен. В таких случаях многие онкологи и клинические генетики предпочитают считать, что риск рака всё же повышен, и рекомендуют некоторые меры профилактики. В ряде случаев ситуацию помогают прояснить анализы близких родственников.

Иногда обнаруживают неизвестные изменения в генах. Непонятно, то ли это вариант нормы, то ли нейтральная мутация, то ли она повышает риск рака.

Если анализ проводится у онкологического пациента для подбора эффективного лечения, лаборатория высылает лечащему врачу отчет, в котором указывает:

• обнаруженные мутации;
• список научных публикаций, в которых эти мутации фигурируют;
• препараты, одобренные для лечения рака с такими генетическими дефектами;
• препараты, которые в настоящее время не одобрены для лечения данного типа рака, но успешно применяются для борьбы с другими злокачественными опухолями с аналогичными мутациями.

На основе этой информации онколог принимает решение по поводу дальнейшего лечения.

Генетические исследования на рак в «Евроонко»

В клиниках «Евроонко» есть всё для того, чтобы, при необходимости, назначить онкологическому пациенту персонализированную терапию, замедлить прогрессирование болезни и продлить жизнь.

Мы применяем все препараты последнего поколения, зарегистрированные на территории России, и сотрудничаем с ведущими европейскими, американскими лабораториями, которые проводят генетические исследования в онкологии.

Мы знаем, как помочь, если в другой клинике сказали, что больше ничего нельзя сделать, или лечение, назначенное ранее, перестало помогать. Свяжитесь с нами.

Соматические мутации в опухоли

Мутация — любое изменение в молекуле ДНК либо структуре хромосом. Изменения, которые происходят в гаметах — половых клетках, называют герминальными, в любых других клетках организма — соматическими. Герминальные мутации передаются от родителей по наследству в виде генетических заболеваний. Соматические изменения не наследуются, а возникают в результате внешних воздействий (курения, радиоактивного излучения и других).

Доказано, что злокачественные опухоли в 90–95 % случаев возникают в результате соматических мутаций (спорадический рак). Наследственный рак, развивающийся в результате герминальных изменений, составляет 5–10 % от всех случаев заболевания.

Клеточные механизмы возникновения рака: протоонкогены и онкосупрессоры

Соматические мутации увеличивают шанс превращения здоровых клеток в раковые за счет активации онкогенов — генов, стимулирующих образование злокачественных опухолей. Онкогены образуются из обычных генов — протоонкогенов.

Деление клеток опухоли и разрастание опухолевой ткани тормозят антионкогены — гены-супрессоры. Протоонкогены и гены-супрессоры образуют систему стимуляции и подавления злокачественного процесса.

В подавляющем большинстве случаев раковые опухоли возникают из одной клетки в результате двух последовательных мутаций: первичной (герминальной) и вторичной (соматической). Для развития новообразования достаточно 3–6 таких повреждений. Вызванные ими изменения постепенно накапливаются в ДНК, вызывают неконтролируемое размножение пораженных клеток и образование атипичных тканей.

Драйверные соматические мутации и их использование для лечения злокачественных опухолей

В этиологии опухолей изменения в клетках вызывают ошибки копирования ДНК при делении — соматические драйверные мутации. В одних органах и тканях стволовые клетки делятся чаще, чем в других.

В них злокачественные новообразования образуются чаще, чем в других структурах организма.

По данным международного агентства по исследованию рака IARC, риск заболеть раком, а также выживаемость раковых клеток на 70–80 % зависят от интенсивности деления стволовых клеток и увеличиваются с возрастом.

Генетические маркеры опухолей (изменения в структуре белков в результате соматических драйверных мутаций) можно использовать как мишень и прицельно блокировать с помощью фармакологических препаратов. На этом принципе основан один из наиболее результативных современных методов лечения рака — таргетная терапия. Она позволяет:

• значительно повысить эффективность противоопухолевого лечения;
• снизить его токсичность и тем самым существенно улучшить состояние пациента.

Выявление драйверных соматических мутаций для диагностики злокачественных опухолей

Чем больше генетических маркеров известно, тем более адекватно подбирается лечение. Для выявления соматических мутаций при диагностике злокачественных опухолей используют следующие методики:

• секвенирование генома;
• выявление специфической аллели на амплифицированной ДНК;
• масс-спектрометрия;
• флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).

Целесообразность использования того или иного метода в каждом конкретном случае определяет врач.

Соматические мутации опухолей: влияние на диагностику и лечение

В процессе роста злокачественные новообразования приспосабливаются к факторам онкологического лечения — лучевой, химио- и иммунотерапии. Молекулы онкологических клеток, выжившие после того или иного лечебного этапа, нередко мутируют.

Соматические мутации опухолей способствуют прогрессированию болезни и её более агрессивному (рецидивирующему и метастатическому) течению.

Из-за индивидуальных различий на молекулярном уровне общеклинические стратегии лечения того или иного вида рака могут быть неэффективны для отдельных пациентов.

Чтобы максимально снизить риск рецидивов, улучшить качество жизни больных и увеличить её продолжительность, соматические мутации в опухолях в ответ на фармако- и химиотерапию необходимо учитывать.

Для их выявления разработан инновационный метод исследования — молекулярное профилирование. Результаты этого вида диагностики позволяют врачу назначать наиболее оптимальное персонализированное лечение.

Поговорили о том, почему возникает рак и как его лечат

Екатерина Кушнир

поговорила о том, чего все боятся

Поговорили с Софией Меньшиковой — онкологом и химиотерапевтом.

Врач рассказала о факторах риска, нужных и бесполезных обследованиях, современных методах лечения и том, можно ли навсегда излечиться от рака.

Что вы узнаете

Причина

Смертей на 100 тысяч человек

Ишемическая болезнь сердца

385,8

Рак легкого, бронхов и трахеи

37,3

Кардиомиопатия, эндокардит, миокардит

37,1

Болезнь Альцгеймера и другие деменции

33,3

Хроническая обструктивная болезнь легких

25,1

Респираторные инфекции

22,2

Еще одна причина, по которой кажется, что рака вокруг много, — это то, что сейчас большинство онкологических пациентов либо успешно излечиваются, либо достаточно долго живут со своим заболеванием. В итоге мы чаще встречаемся с теми, кто перенес или сейчас переносит болезнь.

Так как все больше людей доживают до преклонного возраста, можно ожидать, что число тех, кто заболевает и умирает от рака, будет расти дальше. Источник: Национальный институт онкологии США

Так как все больше людей доживают до преклонного возраста, можно ожидать, что число тех, кто заболевает и умирает от рака, будет расти дальше. Источник: Национальный институт онкологии США

В целом люди, которые стремятся к здоровому образу жизни, то есть правильно питаются, организуют себе умеренную физическую нагрузку, поддерживают нормальный вес, не пьют и не курят, менее подвержены развитию рака, как и других хронических заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых. Образ жизни не может дать гарантии, что человек не заболеет, но снижает вероятность болезни. Однако есть и другие факторы риска, не всегда зависящие от действий человека.

Перечислим, по каким еще причинам может возникать рак.

Существуют генетические тесты на наследственный рак. Они выявляют мутации, которые могут привести к заболеванию. Например, мутации в генах BRCA1 и BRCA2 связаны с наследственным синдромом рака груди и яичников.

С ними же связаны несколько других видов рака, включая рак поджелудочной железы и простаты, а также рак груди у мужчин. Правда, лучше не сдавать тест самостоятельно: частные лаборатории в основном предлагают дешевые варианты теста, и есть риск, что тестирование окажется бесполезным.

Будет лучше, если тестирование назначит врач-онколог или генетик.

Вирусы гепатита В и С могут привести к раку печени, если инфекция протекает в хронической форме. А вирус Эпштейна-Барр связан сразу с несколькими видами рака: карциномой носоглотки, лимфомой Беркитта и некоторыми формами лимфомы Ходжкина.

Упрощенно говоря, всю профилактику рака можно свести к таким рекомендациям: стараться вести здоровый образ жизни, не курить, вакцинироваться от хронических инфекций, защищать кожу кремом с высоким уровнем SPF.

Если есть наследственная предрасположенность или подошел определенный возраст, стоит пройти скрининг на некоторые типы рака.

В большинстве случаев скрининговые обследования показаны после 45—50 лет, но при генетическом риске их начинают раньше.

При этом перед скринингом стоит посоветоваться с онкологом, обсудить с ним необходимые обследования: к сожалению, бесконтрольный скрининг может только навредить.

Курс для тех, кто много работает и устает. Цена открыта — назначаете ее сами Начать учиться

Онкологические заболевания разные и развиваются совершенно по-разному. Некоторые из них практически никогда нельзя обнаружить на ранней стадии, потому что они прячутся глубоко во внутренних органах.

Обычно таких пациентов отправляют к онкологу другие врачи, когда люди приходят к ним с различными жалобами.

Иногда злокачественные опухоли внутренних органов находят случайно при обследованиях по другому поводу.

Основные признаки меланомы: асимметричность родинки, неровные границы, неравномерная пигментация, диаметр более 6 мм, а также любые замеченные изменения. Источник: Клиника Майо

Точно не стоит в любых симптомах пытаться найти онкологию, вероятнее всего, это будет какой-то другой диагноз. Злокачественные опухоли встречаются реже, чем многие заболевания, просто о них много говорят. Из-за этого в обществе развивается канцерофобия — боязнь рака, и появляется чрезмерная онконастороженность, когда пытаются найти серьезное заболевание там, где его нет.

То есть не надо постоянно обследоваться без причины и проходить разрекламированные чекапы — мало того, что не существует скринингов, позволяющих выявить все типы рака на ранней стадии, но и сами раки бывают разными, некоторые даже не нужно лечить.

Совершенно точно не следует искать рак просто так — у молодых людей или без факторов риска. Прохождение онкоскринингов и всевозможных детальных обследований организма по поводу и без может быть чревато тем, что называют гипердиагностикой.

То есть находят какие-то отклонения, часто безобидные, но человек беспокоится, и врач не может оставить это без внимания. В итоге человек проходит дополнительное обследование, делает болезненную биопсию, когда у него забирают кусочек ткани на анализ, ждет ее результат — а это процесс небыстрый.

При назначении скрининга всегда надо учитывать баланс потенциального риска и пользы, которое принесет обследование.

Приведем в пример специальный белок — простат-специфический антиген, ПСА. Анализ на его уровень может использоваться как метод скрининга: повышенный уровень ПСА в крови иногда свидетельствует о раке простаты.

Однако ПСА часто повышается при доброкачественных заболеваниях простаты, в том числе банальном простатите. Тем не менее мужчине с высоким ПСА необходимо тщательное обследование простаты и, вероятно, биопсия.

Возможно, там найдут рак, возможно — нет, но опыт неприятный.

Кроме того, во многих случаях рак простаты растет очень медленно, не вызывая никаких симптомов. То есть пожилой мужчина мог бы прожить с ним всю жизнь без проблем и умереть совсем по другой причине.

Выявление такого беспроблемного рака всегда приводит к его лечению — иногда агрессивному и снижающему качество жизни человека.

Это не значит, что анализ на ПСА бесполезен, но назначать его должен врач с учетом возраста, настораживающих симптомов, факторов риска.

Не стоит покупать и делать такие домашние тесты — лучше сначала обратиться к врачу и решить с ним вопрос о необходимой диагностике. Источник: «Озон»

При ПЭТ-КТ совмещают изображения, полученные с помощью обычной компьютерной томографии (1) и позитронно-эмиссионной томографии (2), которая показывает уровень обмена в клетках: у раковых клеток он повышен, они видны в виде ярких очагов. На совмещенном снимке (3) хорошо видны внутренние органы, а яркий очаг в груди — это рак легкого. Источник: Клиника Майо

Поиск новых лекарств и способов лечения в основном ведется для метастатических раков: когда заболевание уже распространилось по разным областям тела, справиться с ним привычными методами сложно.

Тип рака

Процент от всех случаев заболевания

Колоректальный рак

10,60%

Тут снова надо вспомнить, что рак — группа различных заболеваний. Даже если взять только рак молочной железы — это снова не одна болезнь, а несколько. Есть, например, гормонозависимые опухоли молочной железы.

После операции они могут не возвращаться десятки лет или вообще никогда, но придется пить гормональные препараты 5—10 лет.

А вот опухоли, не чувствительные к гормонам, чаще рецидивируют в первые пять лет, и вероятность их излечения напрямую зависит от того, насколько качественно проведена химиотерапия.

С такими же целями используют лучевую терапию. Также бывает, что ее назначают как альтернативу операции: например, при раке простаты или шейки матки опухоль иногда можно уничтожить облучением вместо хирургического удаления. Лечение злокачественных опухолей собирается как конструктор, и оно зависит от типа злокачественной опухоли.

Так выглядит сеанс лучевой терапии. Источник: Mark_Kostich / Shutterstock

От рака нельзя найти одно универсальное лекарство, способное вылечить все типы заболевания. Однако в целом онкология — одна из самых интенсивно развивающихся отраслей медицины.

Есть значимые достижения во всех трех основных методах, которые используют онкологи — хирургическое лечение, лучевая терапия и химиотерапия.

В хирургии появляются щадящие способы удаления опухолей, робот-ассистированные операции, нередко удаление опухоли сочетают с пластикой, восстановлением удаленных тканей, например, при раке молочной железы.

Для лучевой терапии разработано оборудование, позволяющее минимально задевать здоровые ткани и воздействовать только на опухоль.

В химиотерапии тоже появляются новые области: есть препараты, воздействующие на иммунную систему — иммунотерапия, или на определенные мишени в раковой клетке — таргетная терапия.

Это хорошие препараты, но они опять же не универсальные, а предназначены для конкретных заболеваний.

Даже самая современная иммунотерапия или таргетная терапия не сработает на любой опухоли — она должна отвечать на такое лечение.

С помощью роботизированной хирургии можно повысить точность вмешательства. Источник: Roman Zaiets / Shutterstock

1. Рак — общее название группы различных заболеваний, в основе которых лежит неконтролируемое деление клеток. То есть рак — не одна болезнь, а много разных, с разными особенностями, причинами и прогнозом для пациента.
2. Люди, которые стремятся к здоровому образу жизни, то есть правильно питаются, организуют себе умеренную физическую нагрузку, не пьют и не курят, менее подвержены развитию рака, как и других хронических заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых.
3. Точно не стоит в любых симптомах пытаться найти онкологию, чаще всего это будет какой-то другой диагноз. Рак встречается реже, чем многие заболевания, просто о нем много говорят.
4. Сейчас для людей без генетического риска достоверно подтверждена польза обследований на рак груди, шейки матки и толстой кишки, а также на рак легкого для людей в группе высокого риска. Прохождение онкоскринингов и всевозможных детальных обследований организма по поводу и без может быть чревато тем, что называют гипердиагностикой.
5. В прогнозе многое зависит от типа рака, однако выздороветь от него можно, и сейчас достаточно высокий процент таких пациентов.
6. В большинстве случаев злокачественную опухоль лучше удалить, поэтому до четвертой стадии рак обычно оперируют.
7. От рака нельзя найти одно универсальное лекарство, которое поможет вылечить все типы заболевания. Однако в целом онкология — одна из самых интенсивно развивающихся отраслей медицины. В России доступна иммунотерапия, таргетная терапия, современная лучевая терапия и хирургия.

Профилактика рака: не упустить время

Согласно данным Федеральной службы государственной статистики в последние годы люди стали чаще умирать от рака.

По мнению экспертов, во многом это объясняется не отсталостью, а прогрессом медицины: с улучшением диагностики и лечения главных «убийц» населения — сердечно-сосудистых заболеваний — средняя продолжительность жизни поползла вверх, и те, кому раньше было суждено стать жертвой инфаркта или инсульта, теперь благополучно доживают до своего рака.

Но ведь исход «встречи» со злокачественной опухолью предопределен далеко не всегда, и вне зависимости от вашего возраста шансы на победу высоки, главное — вовремя заподозрить неладное.

В одной из прошлых публикаций мы уже говорили о канцерофобии, о наиболее распространенных в нашей стране видах рака и способах их ранней диагностики.

Вот еще несколько реальных опасностей, подстерегающих каждого из нас.

Рак молочной железы (у женщин) и рак простаты (у мужчин)

На сегодня эти два заболевания являются серьезной угрозой жизни женщин и мужчин старше 40 лет. Игнорировать их профилактику — значит, заведомо смириться с шансом заболеть. Лечение и рака груди, и рака предстательной железы — травмирует пациентов и физически, и психологически. Как уйти от мрачной перспективы?

• Ежегодно, начиная с 40 лет, проходить скрининговые обследования. Для женщин это маммография или МРТ молочных желез, для мужчин — УЗИ простаты и анализ крови на простат-специфический антиген (ПСА).
• Если у вас есть лишний вес — похудеть. Ожирение значительно повышает вероятность развития обоих заболеваний.
• Не злоупотреблять поливитаминами — согласно некоторым данным, значительное превышение доз отдельных микроэлементов способно спровоцировать развитие опухоли.
• Если в вашей семье уже были случаи рака молочной или предстательной железы — сдайте ДНК-анализ крови на BRCA-ассоциированные виды злокачественных новообразований. Положительный результат будет означать необходимость в более детальных и частых обследованиях.
• Хорошим способом профилактики рака груди у женщин является грудное вскармливание. Со всей серьезностью отнеситесь к обучению этому процессу и не отказывайтесь от него из страха потерять фигуру или навредить собственному здоровью!

Рак желудка

Хорошим примером того, как грамотная система профилактических мероприятий может отвести от пациентов угрозу смерти, является история о том, как японцы победили рак желудка. Некогда распространенность данных опухолей в Японии была крайне высока, однако с тех пор, как каждый житель страны старше 30 лет стал ежегодно проходить фиброгастродуоденоскопию (ФГС), 85 % новообразований выявляется на ранней стадии, что почти исключает смертельные исходы. Почему бы и нам не прислушаться к мудрости восточных соседей?

А еще чтобы уберечь желудок от онкообразований:

• Ешьте меньше жирного, жареного, консервированного… и вообще меньше ешьте. В современном мире умереть от недоедания гораздо сложнее, чем от переедания (вернее — от его последствий). 
• Пейте меньше алкоголя. Частое употребление спиртных напитков чревато не только алкоголизмом, но и раком желудка, поэтому соблюдайте умеренность, если не хотите, чтобы доктора однажды запретили пить что-то крепче кваса.
• Если у вас есть хроническое заболевание желудка (например, гастрит или язвенная болезнь) — отнеситесь к лечению серьезно, это не только вопрос хорошего самочувствия, но и профилактика рака. Крайне важно добиться полного уничтожения бактерии — возбудителя язвы Helicobacter pylori, которая, как доказали ученые, повышает вероятность развития рака.
• Укрепляйте иммунитет естественным путем — при помощи регулярных физических нагрузок, правильного питания и полноценного сна. Раковые клетки время от времени появляются в организме у каждого из нас, просто в 99 % случаев клетки иммунной системы распознают и уничтожают их до того, как они успевают размножиться и превратиться в опухоль. Поэтому так важно помогать организму в этой «санитарной работе».

Рак печени

Печень часто является случайной жертвой других онкологических заболеваний — именно сюда попадают циркулирующие по кровяному руслу злокачественные клетки, отделившиеся от основной опухоли (желудка, молочной и поджелудочной железы или толстого кишечника). На месте «приземления» раковой клетки развивается метастаз — вторичная опухоль, удалить которую очень трудно.

Существуют и первичные опухоли печени. Самая распространенная из них — гепатоцеллюлярная карцинома. Основная причина, по которой может возникнуть это новообразование, — хронические вирусные гепатиты В и С.

Есть ли способ своевременно обнаружить рак печени?

• Регулярно — минимум раз в два-три года — проходите УЗИ печени. Данное несложное исследование дает ценную информацию об общем благополучии этого органа, позволяя выявить бессимптомную паразитарную инвазию, нарушение обмена веществ, заболевания сосудов, а также опухоли.
• Со всей ответственностью подходите к профилактике вирусных гепатитов В и С. Заразиться ими очень легко — через кровь при медицинских или косметологических процедурах (а в случае с гепатитом В — также половым путем), а вылечиться — трудно и дорого. В случае если у вас уже диагностирована хроническая инфекция, регулярно посещайте врача. Лучшая защита от гепатита В — вакцинация (прививки от гепатита С по-прежнему находятся на стадии клинических испытаний).
• Еще один серьезный фактор риска развития рака печени — злоупотребление алкоголем. Хроническое токсическое повреждение клеток этого органа этиловым спиртом и другими ядовитыми веществами приводит к необратимому циррозу. Он опасен сам по себе, а также провоцирует старт злокачественного процесса.

Трансплантация печени по сложности сопоставима с пересадкой сердца.

Организация этой операции — крайне хлопотное и в реалиях нашей системы здравоохранения малоперспективное дело. Поэтому лучше, что вы можете сделать для своего здоровья, — беречь родную печень, не подвергая ее неоправданным нагрузкам.

***

Застраховаться от рака невозможно, но своевременно выявить его — вполне реально. Да, это кажется дорогим удовольствием: потратить даже половину месячной зарплаты в год на профилактические медицинские анализы и обследования кажется непозволительной роскошью.

С другой стороны, на ремонт автомобиля, обновление гардероба или покупку новой бытовой техники мы тратим точно не меньше.

При этом регулярные обследования и коррекция образа жизни позволяют предотвратить и другие заболевания, которые в неподходящий момент могут «отъесть» значительную часть и вашего семейного бюджета, и времени, и жизненной энергии. Так что инвестиция выглядит вполне разумной.

А еще — не забывайте об опциях, которые предоставляет нам государственная система здравоохранения.

Маммография, колоноскопия, флюорография и некоторые виды анализов доступны гражданам нашей страны совершенно бесплатно — в рамках программы диспансеризации или просто по запросу в поликлинике, к которой вы прикреплены.

Поэтому не превращайтесь в фаталистов и не перекладывайте ответственность за свое благополучие на абстрактные высшие силы. Здоровье каждого — его личная заслуга!

Ольга Кашубина

Фото istockphoto.com

Наследственный рак желудка (научный обзор) — международный журнал прикладных и фундаментальных исследований (научный журнал)

1

Белковец А.В 1

Курилович С.А. 1, 2

Решетников О.В. 1
1 ФГБУН «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины»2 ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет»
Рак желудка (РЖ) по-прежнему остается одной из важных онкологических проблем в России.

Основная доля РЖ приходится на спорадические случаи с вовлечением многих факторов риска, однако 5-10 % больных имеют отягощенный семейный анамнез, т.е. генетическую предрасположенность к развитию РЖ (перстневидно-клеточный рак, низкодифференцированная аденокарцинома).

Исследования с применением молекулярно-генетических технологий позволили выявить герминальные мутации в гене CDН1 (Е-кадхерин) и выделить в самостоятельную нозологическую единицу – наследственный диффузный рак желудка (НДРЖ), характеризующийся аутосомно-доминантным типом наследования.

В статье представлены современные данные о клинических и морфологических особенностях НДРЖ, молекулярных факторах патогенеза и методах лечения.

наследственный диффузный рак желудкаперстневидно-клеточная карциноманизкодифференцированный рак

1. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН / Под ред. М.И. Давыдова, Е.М.

Аксель. – 2008. Т. 19. – №2 (прил.1). – С.53. 2. Цуканов А.С., Шелыгин Ю.А., Кашников В.Н. и др. Молекулярно-генетическое исследование наследственной предрасположенности к диффузному раку желудка у российских пациентов // Вопросы онкологии. – 2013. – № 5. – С. 580-584.
3. Al-Hajj M., Clarke M.F. Self-renewal and solid tumor stem cells // Oncogene. – 2004. – Vol. 23. – P. 7274–7282. 4.

Betschinger J., Mechtler K., Knoblich J.A. Asymmetric segregation of the tumor suppressor brat regulates self-renewal in Drosophila neural stem cells // Cell. 2006. Vol.124. P. 1241–1253. 5. Blair V., Martin I., Shaw D., Winship I., Kerr D. et. al. Hereditary diffuse gastric cancer: diagnosis and management // Clin Gastroenterol Hepatol. – 2006. – Vol.4. – P. 262–275. 6. Brooks-Wilson A.R.

, Kaurah P., Suriano G., Leach S., Senz J. et al. Germline E-cadherin mutations in hereditary diffuse gastric cancer: assessment of 42 new families and review of genetic screening criteria // J Med Genet. 2004. Vol. 41. P. 508–517. 7. Charlton A., Blair V., Shaw D., Parry S., Guilford P., Martin I.G.

Hereditary diffuse gastric cancer: predominance of multiple foci of signet ring cell carcinoma in distal stomach and transitional zone // Gut. 2004. Vol. 53. P. 814–820. 8. D’Souza-Schorey C. Disassembling adherens junctions: breaking up is hard to do // Trends Cell Biol. 2005. Vol. 15. P. 19–26. 9. Glinsky G.V, Berezovska O., Glinskii A.B.

Microarray analysis identifies a death-from-cancer signature predicting therapy failure in patients with multiple types of cancer // The J Clin Invest. 2005. Vol. 115. P. 1503–1521. 10. Guilford P., Blair V., More H. and Humar B. A short guide to hereditary diffuse gastric cancer. Hered Cancer Clin Pract. 2007; 5(4): 183–194. 11. Guilford P., Hopkins J., Harraway J., McLeod M., McLeod N.

, Harawira P., Taite H., Scoular R., Miller A., Reeve A.E. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer // Nature. 1998. Vol. 392. P. 402–405. 12. Guilhot F., Apperley J., Kim D.W., Bullorsky E.O., Baccarani M., Roboz G.J. et al.

Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase // Blood. 2007. Vol. 109. P. 4143–4150. 13. Fitzgerald R.C., Hardwick R., Huntsman D., Carneiro F. et al.

International Gastric Cancer Linkage Consortium; Hereditary diffuse gastric cancer: updated consensus guidelines for clinical management and directions for future research // J Med Genet. 2010. Vol. 47. P. 436–44. 14. Francis W.P., Rodrigues D.M., Perez N.E., Lonardo F., Weaver D., Webber J.D. Prophylactic laparoscopic-assisted total gastrectomy for hereditary diffuse gastric cancer // JSLS.

2007. Vol. 11. P. 142–147.
15. Humar B., Fukuzawa R., Blair V., Dunbier A., More H., Charlton A., Yang H.K. et al. Destabilized adhesion in the gastric proliferative zone and c-Src kinase activation mark the development of early diffuse gastric cancer // Cancer Res. 2007. Vol. 67. P. 2480–2489. 16. Hyung W.J., Noh S.H., Lee J.H., Huh J.J., Lah K.H., Choi S.H., Min J.S.

Early gastric carcinoma with signet ring cell histology // Cancer. 2002. Vol. 94. P. 78–83. 17. Kattan M.W., Karpeh M.S., Mazumdar M., Brennan M.F. Postoperative nomogram for disease-specific survival after an R0 resection for gastric carcinoma // J Clin Oncol. 2003. Vol. 21. P. 3647–3650. 18. Keller G., Vogelsang H., Becker I., Hutter J., Ott K., Candidus S., Grundei T. et al.

Diffuse type gastric and lobular breast carcinoma in a familial gastric cancer patient with an E-cadherin germline mutation // Am J Pathol. 1999. Vol. 155. P. 337–342.
19. Kelley J.R, Duggan J.M. Gastric cancer epidemiology and risk factors // J Clin Epidemiol. 2003. Vol. 56. P. 1–9. 20. Larue L., Ohsugi M., Hirchenhain J., Kemler R.

E-cadherin null mutant embryos fail to form a trophectoderm epithelium // Proc Natl Acad Sci USA. 1994. Vol. 91. P. 8263–8267. 21. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal type carcinoma. An attempt at a histoloclinical classification // Acta Patholica Microbiologica Scand. 1965. Vol. 6. P. 31–49.
22. Le Borgne R., Bellaiche Y.

, Schweisguth F. Drosophila E-cadherin regulates the orientation of asymmetric cell division in the sensory organ lineage // Curr Biol. 2002. Vol. 12. P. 95–104. 23. Le Gal M., Ollivier L., Asselain B., Meunier M., Laurent M., Vielh .P, Neuenschwander S. Mammographic features of 455 invasive lobular carcinomas // Radiology. 1992. Vol. 185. P. 705–708.
24. Lewis F.R., Mellinger J.D., Hayashi A.

, Lorelli D., Monaghan K.G., Carneiro F., Huntsman D.G., Jackson C.E., Caldas C. Prophylactic total gastrectomy for familial gastric cancer // Surgery. 2001. Vol. 130. P. 612–617. 25. Lo S.S., Wu C.W., Hsieh M.C., Kuo H.S., Lui W.Y., P’Eng F.K. Relationship between age and clinical characteristics of patients with gastric cancer // J Gastroenterol Hepatol. 1996. Vol. 6. P. 511–14.
26. Luo Y.

, He D.L., Ning L., Shen S.L., Li L., Li X. Hypoxia-inducible factor-1alpha induces the epithelial-mesenchymal transition of human prostate cancer cells // Chin Med J (Engl). 2006. Vol. 119. P. 713–718.
27. Mihara K., Chowdhury M., Nakaju N., Hidani S., Ihara A., Hyodo H. et al.

Bmi-1 is useful as a novel molecular marker for predicting progression of myelodysplastic syndrome and patient prognosis // Blood. 2006. Vol. 107. P. 305–308. 28. Oliveira C., de Bruin J., Nabais S., Ligtenberg M., Moutinho C., Nagengast F.M., Seruca R., van Krieken H., Carneiro F. Intragenic deletion of CDH1 as the inactivating mechanism of the wild-type allele in an HDGC tumour // Oncogene.

2004. Vol. 23. P. 2236–2240. 29. Oliveira C., Bordin M.C., Grehan N., Huntsman D., Suriano G., Machado J.C. et al. Screening E-cadherin in gastric cancer families reveals germline mutations only in hereditary diffuse gastric cancer kindred // Hum Mutat. 2002. Vol. 19. P. 510–517. 30. Peng D.F., Sugihara H., Mukaisho K., Tsubosa Y., Hattori T.

Alterations of chromosomal copy number during progression of diffuse-type gastric carcinomas: metaphase- and array-based comparative genomic hybridization analyses of multiple samples from individual tumours // J Pathol. 2003. Vol. 201. P. 439–450. 31. Perez-Moreno M., Jamora C., Fuchs E. Sticky business: orchestrating cellular signals at adherens junctions // Cell. 2003. Vol. 112. P.

535–548. 32. Pharoah P.D., Guilford P., Caldas C. International Gastric Cancer Linkage Consortium Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families // Gastroenterology. 2001. Vol. 121. P. 1348–1353. 33. Shaw D., Blair V., Framp P., Harawira P., McLeod M., Guilford P., Parry S., Charlton A., Martin I.G.

Chromoendoscopic surveillance in hereditary diffuse gastric cancer: an alternative to prophylactic gastrectomy? // Gut. 2005. Vol. 54. P. 461–468. 34. Suriano G., Oliveira C., Ferreira P., Machado J.C., Bordin M.C. et al. Identification of CDH1 germline missense mutations associated with functional inactivation of the E-cadherin protein in young gastric cancer probands // Hum Mol Genet. 2003. Vol. 12. P. 575–582. 35. Van der Post R.S., Vogelaar I.P., Carneiro F., Guilford P., Huntsman D. et al. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers // J Med Genet. 2015. Vol. 52. P. 361-374.
36. Yokota T., Kunii Y., Teshima S., Yamada Y., Saito T., Kikuchi S., Yamauchi H. Signet ring cell carcinoma of the stomach: a clinicopathological comparison with the other histological types // Tohoku J Exp Med. 1998. Vol. 186. P. 121–130. 37. Yoo C.B, Jones P.A. Epigenetic therapy of cancer: past, present and future // Nat Rev Drug Discov. 2006. Vol. 5. P. 37–50.

Проблема рака желудка

В России рак желудка (РЖ) является одной из самых актуальных проблем онкологии. Около 40 тысяч россиян ежегодно умирают от этой патологии. За год в нашей стране регистрируется 48,8 тысяч новых случаев этого заболевания, что составляет около 11 % от всех злокачественных опухолей [1].

РЖ, как правило, возникает спорадически при участии внешних факторов риска, таких как инфекция Helicobacter pylori (HP-инфекция), особенности питания и образа жизни. Однако около 5–10 % пациентов, страдающих РЖ, имеют отягощенный онкологический семейный анамнез.

Это, в свою очередь, подразумевает генетическую предрасположенность к развитию таких форм РЖ, как перстневидно-клеточный рак и низкодифференцированная аденокарцинома. В 1998 г.

было продемонстрировано, что ген, кодирующий молекулу белка Е-кадгерина (CDH1), является ответственным за высокую распространенность диффузного рака желудка (ДРЖ) во многих поколениях большой семьи маори из Новой Зеландии [11]. Более того, герминальные мутации были обнаружены также у более 90 семей с историей ДРЖ.

Выделение наследственного диффузного рака желудка (НДРЖ), ассоциированного с CDH1, привело в 1999 г. к формированию группы ученых разных специальностей, объединившихся в Международный консорциум (International Gastric Cancer Linkage Consortium – IGCLC) по разработке критериев наследственного РЖ. Задачей консорциума была также разработка рекомендаций по диагностике и медико-генетическому консультированию [13].

CDH1 мутации

Всего было идентифицировано свыше 80 различных герминальных мутаций в кодирующем CDH1 регионе. Мутации 1137G>A и 1901C>T были выявлены в шести и пяти различных семьях соответственно.

Однако до сих пор не выявлены очевидные корреляции генотипа с фенотипическими проявлениями, а результаты многих исследований указывают на возможность влияния разных мутаций на проявления заболевания и пенетрантность [32, 34].

В противоположность другим синдромам предрасположенности к раку, таким как семейный аденоматозный полипоз, только 50 % CDH1 герминальных мутаций полностью инактивируют эту копию гена (сдвиг рамки считывания или нонсенс мутация).

Мутации сайта сплайсинга и миссенс мутации составляют 20 и 30 % соответственно от всего спектра мутаций, и это наталкивает на мысль, что снижение, а не потеря активности Е-кадгерина может уже быть достаточным для инициации заболевания [34]. Герминальные CDH1 мутации являются редкими и оцениваются приблизительно в 1 % от всех случаев РЖ как в популяциях с низкой распространенностью РЖ, так и в странах с высокой распространенностью, таких как Япония, Корея, Италия и Португалия [5].

В России недавно проведено молекулярно-генетическое исследование у 9 пробандов с перстневидноклеточным РЖ. Поиск наследственных мутаций проводился в гене-супрессоре диффузного РЖ – гене CDH1, обнаружена новая наследственная мутация (c.1005delA) и один редкий вариант (с.2253С>Т). Частота наследственных мутаций в выборке Российских пациентов составила 1/9 (11,1 %) [2].

Пенетрантность и клинический фенотип

Классификация Lauren, предложенная еще в 60-е годы, разделила аденокарциному желудка на два основных гистологических типа: 1 – хорошо дифференцированный или интестинальный тип, и 2 – недифференцированный или диффузный тип [21].

Опухоли интестинального типа, как правило, ассоциированы с атрофическим гастритом тела желудка, кишечной метаплазией и чаще встречаются у мужчин в старших возрастных группах. Рак диффузного типа обычно развивается при пангастрите без атрофии, имеет примерно одинаковое соотношение между полами и чаще выявляется в молодом возрасте [21, 25].

Герминальные CDH1 мутации специфически ассоциированы с диффузным типом аденокарцином желудка, но не с другими типами РЖ при отсутствии диффузного компонента [18]. ДРЖ наследуется по аутосомно-доминантному типу среди семей с НДРЖ.

Начальная пенетрантность была получена в 11 семьях и оценивала кумулятивный риск ДРЖ в 67 % и 83 % для мужчин и женщин носителей мутации соответственно [32]. Средний возраст наступления заболевания может также варьировать в зависимости от генотипа [29]. Самый молодой случай НДРЖ описан для 14 летнего возраста, а самый старший – для 82 лет.

Генетические/эпигенетические вариации и факторы внешней среды являются дополнительными параметрами, модулирующими последствия наследственных CDH1 мутаций. Было обнаружено, что в семьях с НДРЖ с той же частотой выявляется лобулярный рак груди (ЛРГ).

Ожидаемая пенетрантность ЛРГ в семьях носителях мутации находится в пределах от 39 до 54 %, но эти цифры получены из малого числа наблюдений и могут быть интерпретированы с осторожностью [32]. CDH1 герминальные мутации были также диагностированы в семьях с НДРЖ у пациентов с колоректальным раком, опухолями легких и слюнных желез [10]. Однако настоящее число раков кроме ЛРГ очень мало, чтобы говорить о значимой ассоциации с НДРЖ.

Лечение